Terapia con células madre en investigación para la esclerosis sistémica (esclerodermia) en la India

Clasificación clínica y estado regulatorio:

Según las directivas nacionales del ICMR y de la Comisión Médica Nacional (NMC), la terapia con células madre mesenquimales (MSC) para la esclerodermia es estrictamente de investigación y experimental. La CDSCO no lo reconoce como un tratamiento comercial de rutina aprobado y no puede sustituir a los medicamentos inmunosupresores, antifibróticos o vasodilatadores estándar.

Justificación biológica y acción paracrina:

Explora la infusión intravenosa sistémica o la microinyección local/digital dirigida de células madre mesenquimales derivadas del cordón umbilical (UC-MSC) de grado clínico o células mononucleares autólogas de la médula ósea (BMMNC) para regular negativamente la señalización profibrótica (TGF-$\beta$), restaurar el equilibrio de las células T reguladoras y secretar factores angiogénicos (VEGF, bFGF) para mejorar la microcirculación digital.

Parámetros estrictos de exclusión de seguridad:

Hipertensión arterial pulmonar grave y no controlada (PAP media $>40\text{ mmHg}$); fibrosis pulmonar irreversible avanzada ($FVC < 40\%$ o $DLCO < 30\%$ de lo previsto); crisis renal de esclerodermia; infección sistémica activa; o malignidad activa.

Farge, D., Loisel, S., Resche-Rigon, M., Lansiaux, P., Colmegna, I., Langlais, D., ... y Tarte, K. (2022). Seguridad y eficacia preliminar de las células estromales mesenquimales multipotentes derivadas de la médula ósea alogénicas para la esclerosis sistémica: un estudio de fase 1/2, de un solo centro, abierto, de escalada de dosis, de prueba de concepto. The Lancet Rheumatology, 4(2), e91-e104. Importancia clínica: Se evaluaron infusiones intravenosas de MSC alogénicas derivadas de médula ósea ($1\times 10^6$ o $3\times 10^6\text{ cell/kg}$) en pacientes con esclerosis sistémica cutánea difusa grave (dcSSc) que tenían contraindicaciones o mala respuesta a las terapias inmunosupresoras convencionales. El ensayo demostró seguridad a largo plazo, estabilización de la función pulmonar (FVC y DLCO) y reducciones en la puntuación cutánea de Rodnan modificada (mRSS), al tiempo que identificó una correlación inversa entre los niveles plasmáticos sistémicos de TGF-$\beta$ y la respuesta al tratamiento celular.

Granel, B., Daumas, A., Jouve, E., Harlé, J. R., Nguyen, P. S., Chabannon, C., ... & Magalon, J. (2015). Seguridad, tolerabilidad y eficacia potencial de la inyección de fracción vascular estromal autóloga derivada del tejido adiposo en los dedos de pacientes con esclerosis sistémica: un ensayo abierto de fase I. Anales de las enfermedades reumáticas, 74(12), 2175–2181. Importancia clínica: Se evaluaron fracciones celulares regenerativas autólogas derivadas del tejido adiposo (que contienen MSC adiposas no cultivadas y pericitos) administradas mediante microinyecciones subcutáneas dirigidas a lo largo de haces neurovasculares digitales en pacientes con esclerodermia. Demostró una reducción estadísticamente significativa en la puntuación cutánea de Rodnan modificada (mRSS) global, una reducción de >50\%$ en la discapacidad de la escala de función de la mano de Cochin (CHFS), una disminución de la gravedad de Raynaud y la curación de las úlceras digitales isquémicas sostenidas durante seguimientos prospectivos de 12 y 24 meses.

Wang, D., Zhang, H., Liang, J., Wang, H., Feng, X., Wang, F., ... y Sun, L. (2014). Trasplante alogénico de células madre mesenquimales en enfermedades autoinmunes sistémicas graves y refractarias: un estudio de seguimiento a largo plazo de eficacia clínica y seguridad. Trasplante de células, 23(7), 843–851. Importancia clínica: Análisis de cohorte que evalúa las infusiones alogénicas de MSC derivadas del cordón umbilical y de la médula ósea en enfermedades autoinmunes sistémicas resistentes a los medicamentos, incluida la esclerosis sistémica y el lupus eritematoso sistémico. Durante un seguimiento longitudinal extendido, la administración celular sistémica provocó una regulación negativa sostenida de los marcadores inflamatorios profibróticos, reducciones significativas en los índices de actividad de la enfermedad cutánea y mejoras en la perfusión vascular con cero mortalidad aguda relacionada con el tratamiento.

Farge, D., Loisel, S. y Tarte, K. (2021). Células estromales mesenquimales para el tratamiento de la esclerosis sistémica. Autoimmunity Reviews, 20(3), 102755. Importancia clínica: sintetiza los resultados traslacionales y tempranos de ensayos clínicos en plataformas de MSC autólogas y alogénicas (médula ósea, tejido adiposo y cordón umbilical). El metanálisis estableció que la secreción paracrina de MSC (PGE2, TSG-6, HGF) detiene directamente la diferenciación dérmica de fibroblastos a miofibroblastos, inhibe la señalización canónica de TGF-$\beta$/Smad, disminuye la deposición de matriz extracelular de actina del músculo liso ($\alpha$-SMA) y produce caídas clínicamente significativas en mRSS y en la frecuencia de úlceras digitales.